Descripción del caso.
El cáncer de próstata es la quinta causa de muerte por cáncer en el mundo. Cuando el cáncer está localizado, suele ser indolente, con una tasa de supervivencia de cinco años de casi el 100%. Sin embargo, cuando el tumor hace metástasis, la tasa de supervivencia a 5 años disminuye al 30% (PMID: 24384911). Describimos el caso de un hombre de 68 años diagnosticado con cáncer de próstata estadio IV en el año 2019. Además presenta metástasis en pelvis y pulmón izquierdo. Fue tratado con una combinación de casodex, paclitaxel y carboplatino pero finalmente dejó de responder al tratamiento. A finales de 2021 le tomaron una biopsia de próstata y se decidió realizar el estudio del perfil molecular del tumor utilizando nuestra solución OncoDEEP® Kit.
Resultados de análisis e interpretación clínica.
Disminución de la expresión de andrógenos
Alrededor del 85% de los casos de cáncer de próstata son dependientes de andrógenos cuando se diagnostican por primera vez. Es por eso que la primera línea de tratamiento para estos pacientes tiene como objetivo reducir la expresión de andrógenos mediante la terapia de ablación de andrógenos y la inhibición del receptor de andrógenos (AR).
AR es un receptor que se une a la hormona andrógena en el citoplasma de las células. Tras la percepción hormonal, el receptor se traslada al núcleo y regula la transcripción de genes que responden a los andrógenos. Estos genes afectan a la proliferación y diferenciación celular en los tejidos diana (PMID: 23084523; PMID: 18301781) y están involucrados en el control y la migración del ciclo celular (PMID: 24384911). La importancia de este gen en el desarrollo del cáncer de próstata es bien conocida, ya que la sobreexpresión de AR es común en el cáncer de próstata, provocando una activación hormonal independiente de los genes efectores y estimulando el crecimiento de la próstata (PMID: 16598769; PMID: 12970746). Las mutaciones en AR también aparecen en algunos cánceres de próstata en estadios avanzados (PMID: 8827083; PMID: 14501770).
Sin embargo, la primera línea de tratamiento cuyo objetivo es reducir la expresión de andrógenos eventualmente deja de funcionar, y la gran mayoría de los pacientes experimentan progresión volviéndose el tumor se vuelve resistente a la castración (PMID: 24384911). En este caso, el paciente siguió una primera línea de tratamiento con una combinación de una hormonoterapia antiandrógena (casodex) y dos quimioterapias (paclitaxel y carboplatino). Casodex es un antiandrogénico no esteroideo sintético. El fármaco se une competitivamente al AR en los tejidos diana, inhibiendo así la unión del andrógeno al receptor. Sorprendentemente, casodex no se une a la mayoría de las formas mutadas de AR.
Descifrando el porqué de la resistencia a la inhibición de AR
En el análisis genético se detectó la variante T878A en el gen AR. De hecho, la variante T878A en AR está ubicada en el dominio de unión al ligando de AR y altera las propiedades de unión del receptor. La aparición de esta mutación durante la progresión de la enfermedad podría explicar la eventual resistencia al tratamiento con casodex del paciente, ya que la modificación del dominio de unión de AR perjudicaría la unión de casodex a AR, impidiendo su efecto terapéutico.
Además, se ha visto que la variante T878A confiere resistencia a la terapia con abiraterona (PMID: 27148695; PMID: 25712683; PMID: 26537258; PMID: 26067250, PMID: 25320358) y disminuye la respuesta a enzalutamida y apalutamida, pequeños antagonistas (PMID: 27148695; 22334387; PMID: 30425524). Es por eso que este paciente no debe ser sensible a los inhibidores de AR, como el inhibidor de la biosíntesis de andrógenos acetato de abiraterona, los antagonistas de AR apalutamida, bicalutamida y enzalutamida.
Sin embargo, es posible que T878A no cause resistencia a todos los antiandrógenos, ya que los datos preclínicos mostraron que darolutamida, un nuevo antagonista oral de AR, es capaz de inhibir significativamente la actividad transcripcional de T878A (PMID: 28851578). La darolutamida está aprobada por la FDA e indicada para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de próstata no metastásico resistente a la castración y cáncer de próstata metastásico sensible a hormonas en combinación con docetaxel. Curiosamente, existe un ensayo clínico (NCT03385655) que inscribe a pacientes con cáncer de próstata que presentan anomalías en el ADN. Además, la proxalutamida es otro antagonista de AR con potencial actividad antineoplásica. Actualmente, existe un interesante ensayo clínico de fase II (NCT03899467) que recluta pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración que progresó después de terapias con abiraterona o enzalutamida.
Cabe destacar que el análisis del kit OncoDEEP® pudo identificar una variante de AR relacionada con la resistencia a la terapia y la posible causa de recaída del paciente a la inhibición de AR. Más importante aún, el perfil molecular del tumor es fundamental para recopilar información sobre la sensibilidad y resistencia a tratamientos dirigidos aprobados, inmunoterapias y terapia hormonal, así como para encontrar ensayos clínicos interesantes para el paciente. Este conocimiento puede ayudar a guiar futuras decisiones clínicas personalizadas y adaptadas a las características moleculares de cada paciente.
Identificar nuevas opciones terapéuticas
El paciente tenía una variante en el gen ARID1A que inducía una probable pérdida de función de la proteína correspondiente. ARID1A es una helicasa que regula la transcripción de ciertos genes alterando la estructura de la cromatina adyacente. En el cáncer, ARID1A es un gen supresor de tumores, es decir, un gen que previene la formación de tumores. Por tanto, mutaciones en este gen pueden alterar su función y perjudicar su efecto antitumoral. De hecho, ARID1A tiene una alta frecuencia de mutaciones en el cáncer de vejiga, el carcinoma endometrioide uterino, el endometrioide de ovario y el carcinoma de células claras.
Aunque no existen terapias dirigidas a dicha pérdida de función, Ceralasertib (un inhibidor de la quinasa ATR) es un fármaco en desarrollo clínico con potencial actividad antineoplásica. Actualmente existe un ensayo clínico de Fase II que evalúa el efecto de este fármaco solo y en combinación con olaparib en pacientes con diversos tumores sólidos, incluido el cáncer de próstata (NCT03682289). Una de las partes de este estudio recluta específicamente pacientes con alteraciones en el gen ARID1A. Es más, la pérdida de función en el gen ARID1A se ha asociado con una mayor carga mutacional tumoral (TMB, número de mutaciones por megabase en el ADN del paciente), y este es el caso de este paciente.
Este paciente presenta elevada inestabilidad de microsatélites (MSI) y carga mutacional tumoral (TMB). Sorprendentemente, observamos un alto nivel de MSI, un fenotipo hipermutable que consiste en un número alternativo de repeticiones en regiones microsatélites del ADN. El fenotipo es causado por la pérdida de la actividad de reparación de errores del ADN (MMR) (PMID: 20420947), que se asocia con la inactivación, pérdida o silenciamiento epigenético de los genes MMR (MSH2, MLH1, MSH6 y PMS2).
Un MSI alto contribuye a una alta tasa de mutaciones somáticas en las células tumorales, lo que conduce a una variedad de cambios moleculares, como un TMB alto o una mayor expresión de neoantígenos en las células tumorales. De hecho, un estudio reciente en casi 3000 muestras demuestra que un MSI alto está altamente asociado con la aparición del fenotipo TMB en el cáncer de próstata, ya que la mayoría de los tumores de TMB alto también tienen un MSI alto (PMID: 37662703). Sorprendentemente, sólo el 5% de los pacientes con cáncer de próstata tienen TMB elevado. El TMB se define como el número de mutaciones por megabase en el ADN del paciente, y un TMB elevado podría relacionarse con un beneficio clínico de la inmunoterapia (inhibidores de PD-1/PD-L1) en varios cánceres (PMID: 28835386), lo que indica que este paciente podría tener una respuesta potencial alta a la inmunoterapia (inhibidores de PD-1/PD-L1).
En este sentido, pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal que se une al receptor PD-1 y bloquea su interacción con PD-L1 y PD-L2. De esta forma, bloquea la inhibición de la respuesta inmune mediada por la vía PD-1, promoviendo la reactivación de la respuesta inmune antitumoral. De hecho, pembrolizumab ha sido aprobado para tumores sólidos con MSI alto y, en modelos de tumores de ratón, el bloqueo de la actividad de PD-1 resultó en una disminución del crecimiento del tumor.
Con todo, OncoDEEP® Kit ha descubierto que este paciente pertenece al raro subgrupo de pacientes con cáncer de próstata que presentan TMB elevado y podría beneficiarse de la inmunoterapia (5%). Sorprendentemente, sólo el análisis NGS del tumor es capaz de proporcionar nuevas opciones terapéuticas que podrían mejorar el tratamiento del paciente y que, de otro modo, nunca serían accesibles para él.
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